欢迎来到中国茶叶学会!
2017年11月23日 星期四
茶学堂
茶叶及其儿茶素类对乳腺癌的抑制作用
来源:

\

 
 
 
 

引言

 
 
 
 

茶是全世界最受欢迎的饮料之一,茶叶富含儿茶素类物质,这使得茶叶对人体健康有众多益处。目前许多研究表明,以EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)为代表的茶叶儿茶素类化合物对乳腺癌具有抑制作用。那茶叶儿茶素类物质到底是如何抑制乳腺癌的呢?

 
 
 

儿茶素

 
 
 

要回答上面那个问题,首先要了解什么是儿茶素。儿茶素类是一组具有抗氧化活性的物质,也是茶叶中主要的功能化合物。茶树鲜叶中主要的儿茶素类物质有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素(EGC)和表儿茶素(EC)等;但在不同茶类的成品茶中检出的儿茶素类超过10种,这是因为在茶叶加工过程中,表型儿茶素类物质发生异构反应而衍化产生多种异构体。EGCG是绿茶中含量最多的儿茶素类物质,占总儿茶素含量的40%以上。

                                              
 
\

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)

 

 
 
 

茶叶儿茶素类

抑制乳腺癌的机制

 
 
 

许多研究表明,茶叶儿茶素类化合物对乳腺癌具有抑制作用,具体分为以下9个作用:

 

1、抑制致癌物诱导的活性氧自由基(ROS)升高及其造成的DNA损伤

 ROS是一组化学活性分子,包括过氧化氢、超氧阴离子自由基等,它们与癌变的多个阶段都有重要的关系。茶叶儿茶素类的抗癌活性可以通过减轻ROS胁迫、保护DNA免受活性氧诱导损伤。茶多酚类物质如绿茶儿茶素类和红茶茶黄素类等化合物,具有抑制过氧化氢结合细胞色素C引起的DNA裂解。

儿茶素类物质减轻ROS胁迫的机制包括:(1)提高抗氧化物酶活性,如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GHS-Px)等;(2)直接清除ROS;(3)通过螯合铁离子抑制铁离子发生“哈伯-韦斯和芬顿反应”(Haber-Weiss and Fenton reactions)形成羟基自由基。

 
                                     \

SOD将超氧阴离子转化为过氧化氢后的已知途径。


2、降低细胞对肿瘤坏死因子的响应

长期暴露在致癌物环境中会引发散发性乳腺癌,儿茶素类通过上调COX17(细胞色素C氧化酶同工酶-17)、S100P(S100钙结合蛋白P)和ATM(共济失调性毛细血管扩张症突变基因)等基因的表达,下调TNFRSF8基因(肿瘤坏死因子超家族-8)的表达,能有效抑制一些致癌物诱导的细胞癌病变。

在癌细胞中,PI3K/Akt/mTOR(磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路通常被激活,而EGCG能够抑制乳腺癌细胞中的PI3K和mTOR信号通路。

雌性激素是影响乳腺癌发生和癌细胞生长的关键因子;雌激素受体蛋白α(Erα)是治疗乳腺癌的靶标分子,EGCG等儿茶素类可以明显降低其活力和功能。

基质金属蛋白酶系(MMPs)是一个内肽酶家族,在乳腺癌细胞入侵和转移过程中起到关键作用。EGCG处理可以有效地降低MMP-2的活力,抑制其在癌细胞中的过量表达。

3、阻碍雌激素与雌激素受体的结合

雌激素与乳腺癌的发生和扩展密切相关。人工合成抗雌激素可以阻止雌激素与雌激素受体(ERs)的结合,因此在乳腺癌的激素临床治疗中被广泛应用。但合成药物对非靶标组织有副作用,长期使用还会产生耐药性。因此在临床中,非常重视开发和寻找具有抗雌激素活性的植物化学物质,这些物质通常被称为“植物雌激素”。异黄酮类化合物是众所周知的植物雌激素,茶叶儿茶素类的化学结构与异黄酮类非常相似,有关儿茶素类物质对ERs调节作用的体内体外试验已有不少报道。酯型儿茶素有更高的亲和性,生物活性更强。

              \
 

ERs示意图。C端的E域为配体结合域,抗雌激素物质可以占据此区域的相关结构,阻止雌激素与ERs结合。

4、抑制DNA甲基化

DNA甲基化异常与癌症的发生发展有密切关系。DNA甲基化由DNA甲基转移酶(DNMT)或者儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)来催化,而茶叶儿茶素类化合物可以抑制人体DNMT引起的DNA甲基化。EGCG通过与DNMT活性中心的脯氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、色氨酸和精氨酸形成氢键,与DNMTs产生互作。EGCG的人工合成类似物对COMT的作用效果与EGCG相当。

 
         \

DNA甲基化示意图。叶儿茶素类化合物可以抑制人体DNMT引起的DNA甲基化。


 

5、保护线粒体免受过氧化胁迫损伤

        茶叶儿茶素类具有优越的抗氧化活性和抗癌活性,可以减轻抗癌药物对正常组织细胞的过氧化损伤,还可有效降低抗癌药物对正常细胞引起的线粒体过氧化损伤。儿茶素类物质减轻线粒体氧化损伤的机制可能与它对活性氧自由基ROS的抑制有关。因为ROS可以引起细胞凋亡,所以可以将儿茶素类作为ROS清除剂,以缓解正常细胞的凋亡。经过儿茶素预处理后,有利于线粒体抗氧化酶活性在抗癌药物TAM处理后的自我恢复。

6、抑制肿瘤血管生成

        血管的生成为肿瘤提供营养和氧气,是肿瘤生长必不可少的过程。在肿瘤血管增殖过程中,血管内皮生长因子(VEGF)促进内皮细胞生长,进而促使新血管的形成,因此抑制血管生成有助于抑制肿瘤生长。茶叶儿茶素类物质,尤其是EGCG,能够有效抑制乳腺癌细胞中VEGF的表达,进而抑制血管内皮细胞的生长和血管生成

\
 

VEGF信号通路。儿茶素类可抑制多元受体(VEGF-2、β-链蛋白、VE-钙粘素和PI3激酶、PKC)的形成,阻碍VEGF信号通路,进而抑制内皮细胞形成。


 

7、抗乳腺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡

        抗癌药物的作用机制是基于其诱导癌细胞凋亡的能力。50 μmol·L-1的EGCG、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和没食子儿茶素(GC)对乳腺癌细胞增殖的抑制效果分别达到100%、97%和95% 。茶叶儿茶素类抑制乳腺癌细胞增殖和诱导乳腺癌细胞凋亡的途径主要有:(1)引起细胞周期停滞;(2)促进肿瘤蛋白P53(TP53)/caspase介导的细胞凋亡;(3)下调抗凋亡因子的表达;(4)抑制脂肪酸合成酶(FAS)活力;(5)调节NO/NOS系统;(6)诱导钙离子相关的细胞凋亡。

8、抗乳腺癌细胞的转移扩散

        癌细胞的转移包括3个关键步骤:粘附、迁移和侵染。EGCG可以有效抑制乳腺癌细胞的迁移和侵染,进而减少向肺部和肝部的转移,并保护骨结构。儿茶素类化合物的抗转移作用是由多种因素引起的,如:调节蛋白水解酶活性、调节信号通路和生长因子/受体、阻碍上皮间质转化进程以及抑制血管生成。EGCG对抑制肿瘤转移信号通路的调节有非常重要的作用。

\

肿瘤转移信号通路示意图。EGCG对其调节机制主要有:β1整合素介导的信号通路调节、通过Rac1通路下调血管扩张刺激磷蛋白(VASP)的表达、通过调节PI3K/AKT通路提高α1-抗胰蛋白酶的表达,以及下调表皮生长因子受体(EGFR)信号通路的表达。

9、与抗癌药物产生协同作用

TAM是乳腺癌治疗的常用抗癌药物。在体外实验中,EGCG通过降低ERα水平,增强TAM对人体乳腺癌细胞的抑制作用。在诱导乳腺癌细胞凋亡方面,两者组合使用的疗效比任意单种成分的治疗效果都好。儿茶素类和TAM同时使用,能显著降低TAM诱导的脂质过氧化物(LPO)和氢过氧化物水平,可以缓解化疗过程中TAM的副毒作用。

环氧化酶(COX)是催化花生四烯酸转变为前列腺素的一种酶,而COX抑制剂如非甾体抗炎药(NSAIDS)可以用于预防乳腺癌。儿茶素类化合物被证实是一种COX-1特异性抑制剂。体外实验证明,儿茶素类物质与NS398(一种COX-2的特异性抑制剂)对抑制乳腺癌表现出协同效应,对乳腺癌细胞具有抑制增殖效果。

对患乳腺癌裸鼠模型饲喂一定剂量的儿茶素类化合物、槲皮素和白藜芦醇复合物,可以减少原发肿瘤的生长;但是这3种物质分别处理时,并没有表现出抑制癌细胞增殖或影响细胞周期进程的功能。

 

 
 
 

茶叶儿茶素类的抗癌前景

 
 
 

这么多动物和人体外的实验都证明了茶叶儿茶素类的抗乳腺癌作用,还有缓解癌症患者的代谢综合征的效果,那是不是日常多饮茶就真的能抑制乳腺癌的发生发展呢?很遗憾的说,这个问题还存在着争议,因为一些在体内、人体流行病学方面的研究结果并没有那么理想。

首先,不同茶类对乳腺癌的抑制效果并不相同。摄入绿茶可以显著降低乳腺癌患病风险,但摄入红茶并无明显效果。

第二,不同人群的调查结果不同。有研究表明日常饮茶可以降低绝经前女性患乳腺癌风险,但却增加绝经后女性患乳腺癌风险;还有调查显示,喝茶可以显著增加男性患乳腺癌的风险,但是与女性患乳腺癌风险并无显著相关。这些有争议的研究结果可能是因为不同人群的生理状态不同,以致对茶叶生物活性成分的响应存在差异。

第三,儿茶素类在人体内的生物利用率不高,活性不强,想要依靠口服EGCG来达到抗癌的效果还很难。

所以,提高儿茶素类生物活性物质的生物可利用率应该是今后的研究热点。开发儿茶素类的纳米制剂或者与其他生物活性成分制成复方制剂,将有助于提高儿茶素类在消化道中的稳定性与吸收利用率,进而提高其抗癌效果。

 
                                        \

茶叶“关爱”乳腺癌

 

此文选自《茶叶科学》2016第36卷第6期——《茶叶及其儿茶素类对乳腺癌的抵制作用》 作者:乔如颖)
 

相关新闻

下一篇:有趣的名茶传说 | 洞庭(山)碧螺春
上一篇:有趣的名茶传说 | 祁门红茶

 
copyright 2001-2016 浙ICP备05000555号-2号    主办:中国茶叶学会     地址:浙江省杭州市梅灵南路9号    邮编:310008
技术支持:杭州五月雨信息技术有限公司

浙公网安备 33019902000148号